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干货分享 | 重组蛋白疫苗技术平台发展与应用

时间：2023年09月15日

人用疫苗领域：重组蛋白疫苗技术平台

新冠疫情增加了对疫苗研究的关注，疫苗的技术平台成多样性发展，从全球范围内疫苗管线来看，传统技术平台灭活疫苗（Inactivated）和减毒活疫苗（Attenuated）分别占比14%和9%。但不容忽视的是，随着对疫苗认识的加深和基因工程等技术的发展，以及新冠疫苗成功案例的加持，其他技术平台也得到快速发展。

he R&D landscape for infectious disease vaccines,

Natrue, 2023

其中重组蛋白疫苗（Recombinant protein）管线中占比22%，占比最高。类病毒颗粒疫苗（Virus-like particle，VLP）占比4%，也可以算作重组蛋白疫苗技术平台，即重组蛋白疫苗管线总计占比26%，可见重组蛋白技术在疫苗领域的重要性。

重组蛋白疫苗技术平台

重组蛋白疫苗不包含完整的病原体，仅包含1个或几个能够引起免疫反应的抗原蛋白，是非复制性且不含感染性成分的疫苗，对免疫功能低下人群更为友好。具有安全、稳定以及易于生产等优点。其可采用细菌、酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞（CHO、HEK239、BHK-21…）和植物细胞等不同表达平台，通常会添加佐剂来增强对抗原的免疫应答。不同的表达系统具有不同的优势特点，以下列出部分已上市的重组蛋白疫苗使用的表达平台。

CHO重组蛋白疫苗

表达平台

在细胞培养技术发展之前，基于完整病毒颗粒的疫苗只能在动物体系中生产，例如兔脊髓（狂犬病毒）、小鼠脑（乙脑病毒）或鸡胚（流感和黄热病病毒），但工艺耗时复杂，而且还有供应不足的风险。到现在已有多种细胞平台用于疫苗生产，例如CHO、昆虫细胞，Vero、MRC-5、HEK293和MDCK等。

作为一种高效的表达平台，CHO细胞在单抗和重组蛋白生产中非常常见，在疫苗领域同样具有重要地位。CHO细胞被广泛应用作为蛋白表达平台，有以下几个显著优点：

易规模培养

CHO细胞能够进行大规模悬浮培养，耐受较高的剪切力和渗透压，适合进行工业化的大规模生产。

蛋白生产效率高

CHO细胞对外源重组蛋白的表达量较高，且CHO本身为非分泌型细胞，很少分泌内源蛋白，纯化目标蛋白也较为简便。

蛋白修饰确保蛋白功能

CHO细胞是哺乳动物细胞，其蛋白修饰方式与人细胞相似，包括糖基化等蛋白修饰过程。这使得生产的蛋白更接近天然蛋白，具有更好的生物活性和稳定性。

安全稳定

CHO细胞适用于无血清、无动物源和无蛋白CD培养基，同时几乎没有已知的在CHO细胞上繁殖的人类病毒。

大量数据支持

CHO细胞作为重要的蛋白表达平台，已经积累了大量的研究数据，表达工艺已经相对稳定，监管机构对CHO细胞的应用也比较熟悉，有助于在制药领域中获得监管批准。

倍谙基创始团队已在基于细胞的疫苗规模生产领域深耕30多年，具有深厚的研发背景和广泛的项目经验，至今已推出了上百款无血清培养基产品，基本覆盖了所有疫苗领域用到细胞种类。倍谙基自主研发的Eden系列CHO细胞CD培养基已应用在70多项客户项目中，流加培养工艺产量可达14g/L（D14）。内部测试所有项目的平均产量约5.5g/L，相较于其他培养基提高了约30%。今年更是推出了Eden 601 Kit（B601 + F602a + F600b）和Eden 100 Kit（B100 + F100a + F100b）两个新款产品套组，产量和质量均有更好表现。

带状疱疹疫苗

应用CHO细胞平台的疫苗产品已有多款，其中包括最近受到大众关注的带状疱疹疫苗。带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus，VZV）引起的疾病。疼痛是带状疱疹主要表现，其中急性期疼痛可能持续数天到一个月，慢性期疼痛甚至可以持续数月甚至数年，对患者的生活质量造成严重影响。

针对带状疱疹还无特效药，接种带状疱疹疫苗是最有效的预防手段。百克生物的带状疱疹减毒活疫苗作为首个国产带状疱疹疫苗已在今年获批上市。目前在我国上市的有两款带状疱疹疫苗：GSK的重组蛋白疫苗Shingrix和百克生物的减毒活疫苗。同时较多的疫苗公司也均有布局，在临床阶段的公司有中慧元通/怡道生物，智飞绿竹和迈科康，瑞克生物和华诺泰也在今年进行了IND申请。

2020年美国≥50岁和≥60岁人群接种覆盖率分别为29.4%和39.1%；英国≥70岁人群接种覆盖率40.6%。而中国接接种率仅为0.2%左右，中国的带状疱疹疫苗接种率相对于欧美等国家还存在较大差距，相信随着更多国产厂家获得批准并上市，大众对疫苗的更多认识，预计市场规模将进一步增长。据Frost & Sullivan预测，到2031年中国带状疱疹疫苗市场规模将达百亿。