干货分享 | 千亿疫苗市场：不同表达平台在HPV疫苗生产中的应用与比较

时间：2023年11月20日

人用疫苗领域：重组蛋白疫苗—HPV疫苗生产平台

重组蛋白疫苗是一种不含完整病原体的疫苗，将目标病原体的特定DNA序列（目标抗原序列）构建在蛋白表达系统中，例如哺乳动物细胞，昆虫细胞，细菌，酵母和植物细胞等表达平台；蛋白表达后经过纯化作为疫苗的活性成分。由于重组蛋白疫苗仅包含一种或几种目标抗原，因此相比于完整病原体疫苗，免疫反应更加具有针对性，对免疫功能较弱人群更为安全。

倍谙基整理制图

上一期我们介绍了重组蛋白疫苗技术平台和带状疱疹疫苗（详情请点击），本期我们继续介绍同样使用了重组蛋白疫苗技术平台的人乳头瘤病毒（Human Papillomavirus，HPV）疫苗，在2023年全球上半年疫苗营收数据中，MSD的Gardasil/Gardasil 9（Gardasil为四价HPV疫苗，Gardasil 9为九价HPV疫苗）位居第一，营收44.3亿美元，全球对于HPV疫苗的需求持续增加。

HPV疫苗介绍

HPV是一种常见的DNA病毒，可以影响身体不同部位，HPV疫苗是第一个用于预防肿瘤的疫苗，是通过疫苗消灭癌症的首次尝试。现在已有200多种HPV亚型，其中十几HPV株为高危型，可能导致宫颈癌等癌症。二价HPV疫苗预防HPV16和HPV18，这两种高危型HPV导致了约70%的宫颈癌。四价HPV疫苗在二价疫苗的基础上增加了对HPV6和HPV11的预防，这两种亚型虽然不属于高危型，但导致了约90%的生殖器疣。九价HPV疫苗则是又增加了HPV31，HPV33，HPV45，HPV52和HPV58，高价数疫苗保护范围更广。

HPV疫苗生产平台

HPV病毒为20面对称体，外壳由360个主要衣壳蛋白L1和72个次要衣壳蛋白L2组成，HPV疫苗为重组L1蛋白，其在没有L2蛋白的条件下同样可以自我组装成病毒样颗粒（VLP，Virus-like particles），同样为20面体结构，与HPV完整病毒结构很相似，更好的激发人体免疫反应。除了HPV，基于VLP的疫苗还可以被应用于预防多种传染病，包括乙型肝炎，疟疾，埃博拉，流感，SARS-CoV-2，登革热和口蹄疫等等。

目前HPV疫苗均是采用重组蛋白技术生产的VLP疫苗，只是表达平台不同（详见下表）。

倍谙基整理制图

默沙东的Gardasil（4价）和Gardasil 9（9价）疫苗使用酿酒酵母表达平台生产；玉溪泽润的国产疫苗沃泽惠（2价）使用毕赤酵母表达平台。酵母表达系统生产工艺简单，生产周期短，生产成本低。蛋白表达量较高，不过较低于大肠杆菌。作为真核细胞，能够提供翻译后蛋白修饰，支持大多蛋白正确折叠，但糖基化方面主要是高甘露糖型，对于一些糖蛋白生物制品可能不太适用。

万泰生物的馨可宁（2价）是首个国产HPV疫苗，使用的是大肠杆菌表达平台生产。大肠杆菌蛋白表达水平高，生长速度快，生产工艺简单，成本较低。但原核细胞无翻译后蛋白修饰，一些哺乳动物蛋白会较难表达，不适合分泌性蛋白表达；部分蛋白因不正确折叠造成蛋白溶解性变差而聚集。

葛兰素史克的Cervarix疫苗使用昆虫细胞-杆状病毒平台生产，昆虫细胞相对于大肠杆菌和酵母平台，生产成本较高；不过其能够容纳更大的蛋白序列，支持蛋白修饰，确保蛋白正确折叠和组装，适用于复杂蛋白生产。与哺乳动物细胞相比，昆虫细胞的N-糖基化修饰较简单。昆虫细胞-杆状病毒系统主要包括两步：首先将昆虫细胞培养至目标浓度，然后用杆状病毒感染进行蛋白表达。

VLP生产平台除了以上介绍的大肠杆菌，酵母和昆虫细胞平台，还有哺乳动物细胞平台（293，CHO等）和植物平台。

（图片来源：Virus-Like Particles: Revolutionary Platforms for Developing Vaccines Against Emerging Infectious Diseases, Frontiers in Microbiology, 2021）

不同的表达平台具有不同的特点，需根据目的抗原特性、自身技术背景、工艺平台和成本等因素综合考虑。

如您对昆虫细胞、CHO细胞、293细胞等基于细胞的疫苗生产平台有任何疑问请随时联系我们。倍谙基提供众多疫苗领域无血清培养基产品，基本覆盖疫苗领域用到的所有细胞（CHO，293，昆虫细胞，Vero，MDCK，二倍体细胞，MDBK，BHK，LMH 等）。目前培养基产品已服务100+的疫苗项目，并在一个VLP疫苗项目中，我们的昆虫细胞无血清培养基成功替代了传统的贴壁培养工艺，大幅提高了蛋白产量。

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HPV疫苗市场情况

HPV疫苗的接种对于降低宫颈癌等癌症的发病率至关重要。为了消除宫颈癌，世界卫生组织（WHO）在2020年发布了《加速消除宫颈癌全球战略》，目标是到2050年减少40%以上的新病例和500万相关死亡病例，WHO希望到2030年在9~15岁女孩中实现90%的HPV疫苗接种率。

从2016年至2020年，全球HPV疫苗市场规模从22.6亿美元增长至42.2亿美元，年复合增长率为16.9%，这主要受到发达国家HPV接种率提升的推动。根据2020年的数据，全球适合接种HPV疫苗的女性（9-45岁）人数为20.56亿人，当前的接种率不足10%，如要达到90%的接种率，需要约52.7亿剂疫苗，但现有的疫苗供应量远远不够。预测到2025年和2031年，全球HPV疫苗市场规模将分别达到1052亿美元和1682亿美元，年复合增长率分别为20.0%和8.1%。

图片来源：Frost & Sullivan

对于中国，2020年适合接种HPV疫苗的女性（9-45岁）人数为3.15亿人，如要达到90%接种率所需的疫苗约为7.7亿剂，远超过当年的供应量（约1500万剂）。中国的2020年的累计接种率达到3.61%，接种率与发达国家仍存在较大差距。从2017年到2020年，中国的HPV疫苗市场规模从9.4亿元增长至135.6亿元，年复合增长率达到143.4%。到2025年预计达到229.7亿元，年复合增长率11.1%。随着本土高价数HPV疫苗上市和男性接种市场的潜力开启，预计中国的HPV疫苗市场将在2025年后进入高速增长期，到2031年市场规模预计达到625.4亿元，年复合增长率18.2%。